α-1アンチトリプシン欠損症患者を対象としたfazirsiranの第2相試験結果の New England Journal of Medicine掲載について

2022年6月27日

-fazirsiran 200mg投与例の58% （12名中7名）で線維化が改善
-肝臓におけるZ-AAT蓄積量が中央値で83%減少
-肝内封入体が69%減少
-肝臓の健康状態を示す臨床上的意義のある各種バイオマーカーが大幅かつ持続的に改善

武田薬品工業株式会社（以下「武田薬品」）とArrowhead Pharmaceuticals Inc. （以下「Arrowhead社」）は、このたび、α-1アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）による肝疾患（AATLD）の治療薬として開発中のfazirsiran (TAK-999/ARO-AAT) の第2相臨床試験（AROAAT-2002）の結果がThe New England Journal of Medicine（以下「NEJM」）に掲載され、欧州肝臓学会（EASL）の年次会議であるThe International Liver Congress™ 2022で口頭発表されましたのでお知らせします。NEJMの論文は、印刷版に先立ちオンラインで発表されました。表題は "Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency" （α-1アンチトリプシン欠乏症による肝疾患に対するFazirsiran）です。EASLにおける講演の表題は、“Reduction of Intra-hepatic Z-AAT Synthesis by Fazirsiran Decreases Globule Burden and Improves Histological Measures of Liver Disease in Adults with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency”（Fazirsiranによる肝内Z-AAT合成減少が成人α-1アンチトリプシン欠乏症患者の肝内封入体の減少と組織所見の改善をもたらす）です。

アーヘン工科大学病院の教授でAROAAT-2002試験の試験責任医師であり、EASLでデータを発表したPavel Strnad, M.D.は、「現在、AATDによる肝疾患に対する治療薬はありません。AROAAT-2002試験の結果より、fazirsiranによる治療後はこれらの患者さんに既に存在する肝損傷を意義ある形で改善させる可能性を示す様々なエビデンスが得られました。特に、肝内封入体の減少、門脈炎症の組織所見の改善、肝酵素値の改善、そして肝線維化の改善は全て、fazirsiranが肝損傷の速やかな改善をもたらすことを示す有望な所見といえます。また、肝臓を特異的に標的とするsiRNA治療薬に、これまで治療が不可能であった肝疾患に対処できる可能性があるという、この分野で進行中の画期的なイノベーションについても示しています」と述べています。

fazirsiranは、変異型α-１アンチトリプシン蛋白の産生を低減する目的で設計されたファースト・イン・クラス薬剤となる可能性のあるRNA干渉（RNAi）治療候補薬で、希少な遺伝子性疾患であるAATDによる肝疾患の治療薬として現在開発中です。AATDの患者さんでは、肝臓で蓄積するZ-AATが進行性肝疾患の原因であると考えられています。炎症をもたらすZ-AAT蛋白質の産生が低下することで、肝疾患の進行が阻止されると期待され、肝臓の再生や修復に至る可能性もあります。米国では、fazirsiranは米国食品医薬品局（FDA）より2021年7月にブレークスルー・セラピー指定（BTD）、2018年2月にオーファンドラッグ指定を受けています。

Arrowheadの最高医学責任者（CMO）であるJavier San Martin, M.D.は、「AATDによる肝疾患を有する患者さんを対象に行われた非盲検第2相AROAAT-2002試験で得られたfazirsiranの治療データより、本剤は治療効果を発揮し、肝臓の健康状態を示す多数の下流マーカーに改善をもたらす可能性が示唆されました。また、私たちは、第２相SEQUOIA試験も終えつつあり、この大規模プラセボ対象試験でfazirsiranの可能性をさらに評価できることを楽しみにしています。ｆazirsiranは、全ての患者さんで高いレベルの活性を示しました。このことはRNA干渉経路が遺伝子の発現を確実かつ着実に阻止する方法として活用できることを示すもので、様々な遺伝子性疾患の患者さんに良い影響を及ぼす可能性を示しています」と述べています。

武田薬品のGastroenterology Therapeutic Area UnitのHeadであるChinwe Ukomadu, M.D., Ph.D.は、「今回のデータは、fazirsiranのようなRNAi療法がAATDによる肝疾患を有する患者さんの肝病変の改善をもたらし、肝移植が回避できるようになる可能性を示しています。私たちはArrowheadとの連携を継続し、武田薬品の消化器系疾患領域におけるイノベーションの歴史を活かし、fazirsiranの第3相試験を開始したいと考えております」と述べています。

＜第2相AROAAT-2002試験について＞

AROAAT-2002 （NCT03946449）は、第2相パイロット非盲検試験で、試験開始時点で肝線維化がみられるAATD患者16名を対象に複数の用量段階でfazirsiranを投与し反応をみる試験です。患者さんは、3コホートのいずれかに参加しました。適格例は全て、試験薬の投与前と試験終了時点に生検を受けました。治療を受けた患者さんには、非盲検拡大試験（OLE）に参加して治療を継続する機会を提供しました。OLE期間を含め、fazirsiranの投与開始後6カ月および18カ月（コホート1および1b）、12カ月および24カ月（コホート2）の時点で中間評価を行いました。

＜有効性の結果＞

全ての患者さん（n=16）で肝臓における変異型AAT蛋白（Z-AAT）の蓄積量が低下しました（第24週または第48週における変化率の中央値: −83.3%; 95%信頼区間: −89.7 ～ −76.4）。血清中Z-AAT濃度の平均値は、全コホートで大きく低下、第6週に最低値に達し200 mgコホートで−90±5%、100mgコホートで−87±6%でした。肝臓内Z-AAT濃度の低下に伴い、組織学的炎症所見の改善が認められました。

患者さんの大部分には、ベースライン時点で採取した組織のPAS-D検査で肝内封入体が多く認められました（平均スコア 7.4; スコア範囲 0～9; スコアが高いほど肝内封入体が多いことを示します）。治療後は、肝内封入体が減少し、第24週または第48週の平均スコアは2.3に低下しました（69%低下）。

肝損傷のバイオマーカーも低下しました。ベースライン時点の平均ALT濃度は、全コホートとも正常値上限を超えていました。治療後、第16週から第52週の期間を通じて全コホートでALT濃度が低下しました。ベースライン時点でALT濃度が正常値上限を超えていた患者さん12名の全例で、第52週時点のALT濃度は正常値でした。

200 mgで投与を受けた12名（コホート1および2）のうち7名で線維化が1段階改善し、このうち2名は肝硬変が認められていた患者さんでした。これに対し、100mgで投与を受けた患者さん（コホート1b）3名では、このような改善は認められませんでした。コホート2の2名では、ベースラインから第48週までに線維化が進行しましたが（いずれもF2からF3に進行）、いずれもPAS-D検査で肝内封入体の著しい減少が認められ（ベースラインのスコアは9および4、第48週はいずれも0）、ALTとガンマグルタミルトランスフェラーゼ（γ-GTP）濃度も低下しました。

＜安全性の結果＞

fazirsiranの忍容性はおおむね良好でした。1.5年間の試験期間中、死亡例、投与中止例や、一時中断例は認められませんでした。fazirsiranの投与開始後に発現したか悪化した有害事象のうち、最も頻繁に認められた有害事象として関節痛と血中クレアチニンキナーゼ濃度の上昇が報告されています。有害事象の頻度や重症度に用量、依存性の上昇は認められませんでした。重篤な有害事象はコホート1および2の4名で4件報告されましたが、いずれも重症度は中等度でいずれも回復し、4名の患者さんはいずれも延長試験でfazirsiranの投与を受けました。

現在のところ、投与や試験の中止に至った重大な呼吸器系有害事象は認められていません。試験参加時点でAAT強化療法を受けていた6名中4名には肺気腫の既往がありましたが、いずれの患者さんにも肺気腫の増悪はみられませんでした。

＜武田薬品とArrowhead社の提携とライセンス契約について＞

2020年10月、Arrowhead社と武田薬品は、fazirsiranの開発に向けた提携およびライセンス契約を発表しました。契約の条件に基づき、武田薬品とArrowheadはfazirsiranの共同開発を行い、承認が得られた場合は、米国では利益と費用を両社が折半する形で、共同で事業化を行います。武田薬品は全世界における販売戦略を主導するとともに、米国外の地域でのfazirsiranの独占的販売権を取得します。Arrowhead社は、売上収益に対する20-25％の段階的なロイヤルティを受け取ります。Arrowhead社は、3億米ドルの契約一時金を受領し、開発、申請、販売マイルストンとして最大7億4000万ドルを受け取る権利を有します。

＜α1アンチトリプシン欠損症について＞

α1アンチトリプシン欠損症（AATD）は、希少な遺伝子性疾患で、小児患者と成人患者では肝疾患、成人患者では肺疾患を伴うことがあります。AATDの有病率は、米国では3,000～5,000人に1人、欧州では2,500人に1人とされています。αアンチトリプシン（AAT）は、主に肝細胞で合成、分泌される蛋白質です。この蛋白質は、正常な結合組織を分解する酵素を阻害する働きをもちます。AATDで最も頻繁にみられるZ型遺伝子変異は1つのアミノ酸が置換される変異で、作られた蛋白質は正しく折りたたまれることができません。この変異蛋白質は十分に分泌されずに肝細胞にとどまり、小球を作ります。これにより肝細胞が傷つき、線維化や肝硬変が現れ、肝細胞がんのリスクが高まります。

ホモ接合型のPiZZ遺伝子型をもつ患者さんでは、体内で機能するAATがきわめて少なく、肺疾患や肝疾患を引き起こします。肺疾患の主な治療法は、AAT強化療法です。肝疾患はAAT強化療法では効果がみられず、肝疾患を対象とする治療薬は存在しません。現在、治癒が望める治療法は肝移植しかありませんが、肝移植は合併症発現率や死亡率が高い手技であり、大きなアンメットニーズがあります。

＜武田薬品について＞

武田薬品工業株式会社（TSE：4502/NYSE:TAK）は、日本に本社を置き、自らの経営の基本精神に基づき患者さんを中心に考えるというバリュー（価値観）を根幹とする、グローバルな研究開発型のバイオ医薬品のリーディングカンパニーです。武田薬品は、「すべての患者さんのために、ともに働く仲間のために、いのちを育む地球のために」という約束を胸に、革新的な医薬品を創出し続ける未来を目指します。研究開発においては、オンコロジー（がん）、希少遺伝性・血液疾患、ニューロサイエンス（神経精神疾患）および消化器系疾患の4つの疾患領域に重点的に取り組むとともに、血漿分画製剤およびワクチンにも注力しています。武田薬品は、研究開発能力の強化ならびにパートナーシップを推し進め、強固かつ多様なモダリティ（治療手段）のパイプラインを構築することにより、革新的な医薬品を開発し、人々の人生を豊かにする新たな治療選択肢をお届けします。武田薬品は、約80の国および地域で、医療関係者の皆さんとともに、患者さんの生活の質の向上に貢献できるよう活動しています。

詳細については、https://www.takeda.comをご覧ください。

＜Arrowhead Pharmaceuticalsについて＞

Arrowhead Pharmaceuticalsは、疾患の原因となる遺伝子の働きを止めることで難治性疾患の治療につながる医薬品の開発を進めています。RNAケミストリーと効率的な送達技術を活用してRNA干渉機構を刺激し、標的とする遺伝子に対して速やかかつ徹底的で長期間にわたるノックダウンを行います。RNA干渉（RNA interference, RNAi）は、細胞内にある機構の一種で、特定の遺伝子の発現を阻止することで特定の蛋白質の産生に影響を及ぼします。ArrowheadのRNAiベースの治療薬は、生体内にある遺伝子抑制（遺伝子サイレンシング）のプロセスを活用しています。詳細については、www.arrowheadpharma.comをご覧ください。ツイッター@ArrowheadPharmaでの発信も併せてご覧ください。ニュースの配信をご希望の方は、こちらをご覧くださいhttp://ir.arrowheadpharma.com/email-alerts

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References:

Strnad P, Mandorfer M, Choudhury G, et al. Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency [published online ahead of print, 2022 Jun 25]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2205416. doi:10.1056/NEJMoa2205416.

Strnad P. Reduction of intra-hepatic Z-AAT synthesis by fazirsiran decreases globule burden and improves histological measures of liver disease in adults with alpha-1 antitrypsin deficiency. Poster presented at: The International Liver Congress; June 2022; London, UK